組合合成與快速篩選方法使材料的研究和發現更省時、省物、有效——

 大約30年前，約瑟夫J·哈納克(Joseph J.Hanak)幾乎點燃了材料革命之火，然而當時世界還沒有做好迎接這場革命的準備。

 當時就職于新澤西州普林斯頓RCA實驗室的化學博士哈納克正在尋找新型低溫超導材料——制備一種組分、測試性能，改變其組分再進行測試，如此周而復始的循環和耗時的傳統研究方法使他越來越難以忍受。他奇怪，為什么不能同時制備出許多不同的組分，而后在一個實驗中快速測量相關性能呢？

 哈納克的想法正是目前材料科學革命的先驅——將制藥業中快速合成、篩選大量新藥候選物的組合化學方法應用于尋找發現有用的新材料。

 哈納克的方法，他將其稱之為“多樣品的概念”，包括利用濺射在襯底上將2~3種元素編排產生連續的復合組分，然后取其2~3個點測定膜厚后，將數據代入方程，利用大型計算機在遠處進行計算。在對這種“多組分體系”進行篩選的過程中，哈納克發現了形形色色的組分，包括超導體、光發射材料、磁記錄材料和太陽能電池用的非晶硅半導體。使用這種方法，發現新材料的速度可以比傳統方法快很多乃至幾百倍。

 然而，RCA實驗室決定不發展該成果。盡管哈納克和助手發表了一系列文章和申請了專利，哈納克告訴C&EN，由于一般研究人員沒有計算機，這種方法決不可能普及。他的解釋為：“沒有計算機，不可能分析組分、自動測試性能和處理數據，而所有這些對該方法至關重要。”

 回想起來，現擔任依阿華州阿默什薄膜材料和再生能源公司顧問的哈納克說，“這一思想產生得早了些”。

 步入1995年時，計算機已成為實驗室的普通裝置，科學家也已經掌握了如何產生大量不同的有機和生物分子收集物，即化合物分子庫，以及迅速篩選其生物活性和其它功能的方法。化合物分子庫由許多平行合成的相似化合物，或大量不同的前體在同一時刻進行多種反應組合所構成，即稱之為組合化學的方法。

 組合化學領域中的重要人物之一、加州大學伯克利分校和勞倫斯國家實驗室(LBNL)合聘的化學教授彼得·G·舒爾茨，設想組合化學方法是否也可以用于發現非生物化合物，即無機化合物。他使同事——固體物理學家項曉東有興趣與他在LBNL驗證這一設想。研究結果發表在1995年的《科學》上。在文中，他們第一次證明組合化學方法的確可以用于發現具有新性能的固體材料。

 據項曉東說，伯克利的研究人員在那次研究中探索判斷組合方法是否能夠發現利用兩種比較重要的高溫超導體銅酸鹽(銅氧化物)的本質——過去這類銅氧化物是用傳統的方法，一個、一個地合成。

 為解決這一問題，研究人員設計了一種方法，多層前體利用濺射法制備形成固態化合物薄膜陣列。與哈納克方法的不同之處，前體不是同時，而是被逐漸沉積在襯底上。項解釋說，“每層沉積都通過不同的掩膜，使襯底的各個部分有不同組合的前體。”掩膜把前體分割成寬不足l毫米的獨立的樣品區。

 該實驗中使用了7種前體：構成已知超導體銅氧化物的元素的氧化物或碳酸鹽。在一系列沉積之后，將陣列庫進行熱處理，這是銅酸鹽晶體生成的必要步驟。而后，在不同溫度下測量陣列中每個單元的電阻。毫無疑問，代表超導性的電阻在已知超導體的單元將大大下降。

 項曉東與舒爾茨的文章對于許多從事材料研究的人而言是一次革命。因為它表明，像高溫超導這樣復雜的材料也可以采用平行的方式來制備和發現。不久之后，陸續有文章介紹利用組合方法尋找各種不同類型的材料，如磁致電阻材料、磷光材料、介電體、鐵電體、聚合物及其復合物、半導體、催化劑和沸石。

 項曉東與舒爾茨的發現甚至使固體化學家羅伯特·C·豪沙特(Robert C.Hashalter)改換了工作。他轉到加州圣克拉拉的一個高技術公司——Symyx技術公司，從而能夠在已經波及材料研究領域的浪潮中發揮作用。舒爾茨和生物技術企業家——亞歷杭德羅·C·扎法羅尼(Alejandro C.Zaffaroni)于1995年創辦了Symyx公司，致力于利用組合化學和高通量篩選方法發現新材料。2年前，豪沙特加入Symyx：公司時曾對C&EN講，那是“城里獨此一家”。此后，其它公司紛紛開始嘗試用組合化學方法研究材料。

 豪沙特認為組合化學方法是“可以加速材料發現過程的工具”。項曉東說，發現過程能夠成千倍，甚至幾百萬倍加速。由于材料庫可以由非常少量的物質生成，因此組合化學方法比傳統方法較少浪費，而且價格也便宜。

 在最近的一篇綜述中，舒爾茨和合作者大衛·R·劉(Darid R.liu)指出，許多功能材料的性能取決于其組成與加工過程相互間復雜的作用。通常，科學家不知道如何從材料的結構預言其性能，因此不得不尋找具有預期性能的結構。“元素周期表中給出大約60種元素能夠用于制造三、四，五，甚至六組分的復合物，”舒爾茨和劉寫道，“具有新奇的物理和化學性能的新化合物世界遠遠未經探查和描繪。"

 而且，“一旦要得到四組分或五組分化合物，”豪沙特說，可能的組分的數量是如此之大，若是一個個地去制備它們，只能是觸及皮毛。在那種情況下。他評論說，只能采用組合化學的方法——這是僅有的靈敏有效的對可能性進行全面考察之方法。

 組合化學方法發現新材料還是一非常年輕的領域，尚未有商品化成功的實例[C&EN，Dee.8，24，(1997)]，而且在實用化的過程中，在發展市場產品之前，面臨著許許多多的技術難題和各種障礙。但是科學家們對組合化學方法的發展是樂觀的，并相信很可能會導致材料研究的革命。

 現在已經取得的一些成功，主要來自LBNL小組。用組合化學方法制備超導體的創始文章發表4個月后，項曉東、舒爾茨和在伯克利的助手宣布利用固體材料庫發現了一類基于氧化鈷的磁致電阻新材料[Science，270，273，(1995)]。這些材料的電阻在磁場的作用下發生很大變化，使其具有潛在之用途，如：計算機磁盤驅動器中的讀/寫磁頭。據項曉東講，此前發現的大量磁致電阻材料只是一些金屬錳的氧化物。

磷光材料

 利用材料庫，伯克利小組也發現了可作為發光顯示的新的紅、綠、藍發光磷光材料。紅色磷光物之一，摻銪釓鋅氧化物[(Gd1.54Zn0.46)O3-8：Eu3-0.05]比商用的工業標準紅色磷光物Y203：Eu3-具有更純正的紅色，Y203：Eu3-的發射峰實際上是在橙紅區城[Appl.Phys.Lett.72.525，(1998)]。項曉東和助手孫曉東認為，盡管它比商用紅色磷光物的量子效率略低，仍不失為投影電視、場發射顯示、X-射線成像應用的優選替代物。

 然而，不只是伯克利小組在利用組合化學的方法研究和開發磷光材料。Symyx的研究人員在3英寸的薄片上制備出含有25000個樣品的材料庫。并進行篩選，從中發現和優選出新的發光材料。他們的發現之一，釩酸釔鋁鑭銪、一個與Y203：Eu3-量子效應相似。但比其更紅的紅色磷光材料[Nature，389，944(997)]。

 這一發現發表3個月后，Symyx的一個小組報導了“一個全新類型的發光材料——Sr2CeO4"[Science，279，837(1998)]。在制備和研究這種藍-白磷光體的大塊樣品時，發現了一種在稀土基氧化物發光材料中不曾見過的、不同尋常的一維鏈結構。化學家厄爾·丹尼爾森(Earl Danielson)和他在Symyx的同事認為，這種結構“與Sr2CeO4發光的電荷轉移機理密切相關”，電荷轉移機理不同于一般的磷光發射機理。

 但Sr2CeO4是一例幸運的發現。另一例則來自LBNL，是特殊的釓鎵氧化物與二氧化硅的組成(Gd3Ga5 O12/SiO2)。這一材料在紫外光的輻射下發射藍色輝光。伯克利的研究人員在氧化的硅基質上沉積含有釓稼氧化物制備材料庫時，出乎預料地發現了它。將特定的Gd-Ga-O化合物沉積在其它基質上時，它不發光。這一現象和其他現象表明，該材料的藍色輝光源自Gd-Ga-O化合物與基質SiO2的相互作用。項曉東確信組合化學方法在材料研究中的應用“顯著地增加了發現的可能機會”。

發展新的篩選手段

 項曉東認為，磷光材料庫的篩選相比而言較為容易，因為測量光強和顏色的裝置可以買到，或可用商品模塊組裝。但是快速、定量、無損地測量電學等其它性能是比較困難的問題。常規的電極接觸測量法會損傷結構，常常產生錯誤信息，而且難以在材料庫上應用。項曉東認為，解決上述問題，可采用無需與樣品接觸的微波頻率測量電學性能。他的小組發展了一種新手段——微波瞬態掃描顯微鏡(SEMM)測量電性能。

 項曉東和助手用SEMM評價了適合微波應用的鐵電材料和介電材料的薄膜庫，這正是所尋找的下一代集成電容器和動態隨機存取儲存器用材料。由于具有大的介電常數，鈦酸鋇鍶——BaxSr1-xTiO3(縮寫為BTS)成為首選材料之一，許多實驗室正在對其進行深入細致的研究。

 LBNL的研究人員猜想在BST中加入鈣，可以改善所生成的復合材料的電性能(尤其是介電常數和介電損耗)。為驗證這種可能性，他們采用激光脈沖沉積，用計算機控制開關系統依次沉積上4種前體層。從三角形基質的不同邊緣向對面頂點沉積鋇、鍶、鈣，層厚平緩地變動，樣品經過幾天的熱處理生成鈦酸鋇鍶鈣復合物。項曉東和助手用SEMM測量了該涂敷物的微波介電性能時發現，組成接近Ba0.2Sr0.4Ca0.4TiO3的復合物具有最理想的介電應用性能。

 LBNL的科學家們正在嘗試利用SEMM和磁-光成像系統在低溫下對潛在的超導體庫進行非接觸的電學和磁學測量。

 光、電性能恰恰是篩選大量材料的兩個要素。據加州門洛帕克斯坦福研究所(SRI)國際部化學家瑪莉安娜·F阿薩奧(Marianna F.Asaor)講，已有數百個各種性能的篩選方法在材料工業中得到應用。1999年1月，由知識基金會贊助的在加州圣荷塞舉行的材料研究中的組合化學方法研討會上，她評述了材料庫篩選中的許多技術問題。她認為，有些篩選方法，如發光、電阻等通過較小或有效地改造而微型化。但是，大約三分之一的篩選方法很難或者根本不可能再設計，需要較大的革新才能使其“在亞微米尺度上工作和檢測”。

 在項曉東看來，材料庫篩選中最大的問題是如何獲得材料組成的結構信息。經典結構測定手段如X-晶體衍射需要大塊的樣品，無法對建立在薄膜上的小體積樣品進行測定。要全面表征組合化學前導物，研究人員不得不采用標準的固相合成法制大樣，因而大大地降低了發現新材料的速度。

 正如新澤西州墨累山朗訊公司貝爾實驗室的物理學家埃里克·D·伊薩克斯(Eicr.D.Issacs)在圣荷塞會議上指出，科學家們希望能對材料庫中生長的薄膜直接進行表征。他認為，在其它表征方法中，X-射線由于無損以及極強的穿透力，是一幾近理想的探測方式。

 伊薩克斯和新澤西州普林斯頓NEC研究所的物理學家加布里埃爾·埃潑利(Gabriel Aeppli)在與項曉東和其他科學家的合作中，在一些同步輻射裝置使用X-射線微光束，使表征方法取得明顯進展。研究人員采用X-射線微探針技術表征LBNL實驗室生長的紅、綠、藍磷光物質材料庫，借助專用X-射線透鏡，他們可以將微光束聚焦在2μm×20μm的測量點上，比他們觀測的1 mm×2 mm磷光物樣品小很多。例如，利用X-射線熒光光譜、X-射線衍射儀和近X-射線吸收精細結構譜儀組合技術，伊薩克斯和助手測定了紅色磷光物Zn-Gd-Ca-O的化學組成以及決定磷光顏色的摻雜物銪的價態[Appl.Phys.Lett.，73，1820，(1999)]。

 研究人員在文中寫道，除了可以獲得上述信息，X-射線微探針甚至能對每一薄膜進行非常精細的結構全面測定，揭示其內部次生相的本質與組成的不均勻性。

 據伊薩克斯講，第三代同步輻射光源，如阿爾貢國家實驗室的先進光源(advenced photo source)，現在可以將X-射線光束聚焦在小至0.1μm的點上，因而使得材料樣品庫的表征比現行方法快100倍，科學家們一小時內將能夠解析材料庫中1000個以上樣品的組成和結構。

催化劑

 盡管新型磷光物肯定會有市場，但研究人員認為催化劑更具有商業意義。對公司而言，改進了的烯烴聚合催化劑比平板顯示磷光物的盈利更多。

 有些實驗室利用組合化學方法尋找催化劑已有若干年，制備出有機或金屬有機分子庫，并對其固載或在溶液中的催化活性進行了篩選。對在化學和煉油工業中作用日益重要的無機多相催化劑則在固態催化劑庫進行篩選。科學家們設計了若干方法以篩選催化劑，但每種方法都有各自的優缺點。

 催化反應是放熱反應，因此，有活性的催化劑會在紅外成像中以“熱點”表明自己。查珀希爾北卡羅來納州大學史蒂文·J泰勒(Steven J.Taylor)和詹姆斯·P莫爾肯(James P.Morken)利用紅外熱譜儀對載有3000多個潛在催化劑庫的聚合物珠進行篩選，篩選出2個有機化合物可作為親核酰化的有效催化劑。

 德國魯爾繆爾海姆馬普煤炭研究所教授威廉·F梅爾(Wilhelm F.Maier)和助手將紅外熱譜儀用于篩選潛在的多相催化劑，他們測量了以氧化硅或氧化欽為基質的不同組分的非晶微孔混合金屬氧化物。先將微量的前體溶液滴入石板襯底的小井內(選擇石板是由于它的熱反射系數低，可避免干擾)，然后再加熱生成固態樣品陣，每一樣品的物質組成少于200微克。

 作為展示，梅爾和助手組裝了一由37種氧化物組成的樣品庫，測定其在100℃對己烯-1氫化的催化活性。反應中，紅外成像表明有4個點比襯底熱，即表明這4個點在反應中有活性。活性與非活性點之間的溫差(需仔細校正)非常小，不到0.7℃，但是像0.1℃一樣小的溫差能夠可靠地檢測出。

 當反應溫度升至350℃，將流經催化劑庫的氣體由氫氣改為空氣與異辛烷或者空氣與甲苯的混合氣，馬普小組能夠在同一催化劑庫中評判出催化氧化這些碳氫化合物的催化劑。該氧化反應中發現的催化劑勢必不同于在己烯-1氫化反應中有很好活性的催化劑。

 印第安納州普度大學化學教授托馬斯·貝因(Thomas Bein)在新近發表的一篇文章中評述道，這一研究表明，熱成像可以為整個催化劑庫提供快速便捷平行的測定方法。但是，這一技術顯然有其局限性，它無法提供所生成產物的化學信息。

 科學家們希望有一簡單?準確?快速的方法鑒別源自陣列中各個催化劑的產物分子。在瞄準需求的嘗試中，加州大學洛杉磯分校化學工程教授塞利姆·M·森坎(Selim M.Senkan)發展了一基于激光的方法，以快速篩選環己烯脫氫成苯的固相催化劑庫。這一反應與石油重整有關系，森坎的方法是利用共振增強多光子離子技術(REMPI)檢測在流經催化劑的氣流中的苯，氣流中含有產物分子苯及反應起始物環己烯。

 為證明該原理，森坎建立了一含有8點為一列的催化劑庫，其中只有一半的點含有鉑或把催化劑，控制反應物氣體通過各個點，用紫外激光束掃描點上方的空間。光束調至一定的波長，這個波長可以選擇性地使苯分子經2光子過程離子化生成C6H6+和1個電子。置于位點上方，鄰近激光束的微電極陣列可以檢測出這些帶電荷的碎片。森坎在最初報道該方法時陳述道，實驗中記錄到的REMPI信號將催化劑庫中有無活性的位點辨別得非常清楚。

 在“知識基金”討論會上，森坎宣稱，他和博士后S·厄茲蒂爾克(Sukru Ozturk)對早期的檢測體系做了改進。他們發展了一微反應器陣列，將其與REMPI連接，對于在環己烯脫氫反應中由鉑-鈀-銦組成的66個成員的催化劑庫進行活性篩選。

 微反應器陣列由17個狹窄的微加工的槽構成，槽在約3英寸長的無孔硅陶瓷基板上展開。每個槽中有一放置催化劑小球的小井，小球由多孔鋁浸有1%質量比的Pt-Pd-In組份，基板加熱至反應溫度時，混合氣體(環己烯十氦氣)反應物平行通人陣列中的17個槽。

 在出口附近，17股氣流全部通過激光束，產物苯被離子化，生成的離子被17個微電極陣列捕獲。在實驗中，UCLA的研究人員使用時間飛行質譜檢驗離子化生成的分子是苯(反應中可能生成與苯不同的產物，還須將激光束調至相應的波長)。

 森坎報告：篩選數據使他們能夠“選取最佳組合”，由80%鉑?10%鈀和10%銦組成的三元混合物，比庫中其它成員生成的苯多。森坎認為這種混合物不是開發催化劑的新的先導化合物，只是簡單地證明了該方法能夠對催化劑庫進行快速篩選。

 66個成員的庫使用全自動裝置制備，制備和篩選總共需時二天半，大概可以縮短至一天，與需時一個月的傳統方法相比，成為鮮明的對照。他指出：組合庫法的另一優點是由于制備?加工和篩選的條件完全相同，便于催化劑候選物之間的比較。森坎講，通常催化劑的候選物是一次制備一個(周期長)，且在不同的實驗室，要做這樣的比較很困難。

 森坎篩選催化劑的途徑被稱為“優雅的”。但是，科學家們注意到苯是檢測到的唯一的產物，而沒有其它可能生成的副產物的任何信息。

 另一種能夠提供這種選擇性信息——使用小探針“嗅探”反應產物，用質譜掃描分析產物。Symyx的研究人員在過去的3年中發展了這種技術。例如，他們用該技術篩選銠-鈀-鉑組份的庫在催化轉化器中發生的反應諸如CO+1/2O2→CQ2的催化活性。這三種金屬目前被用于催化轉化器中。

 在上個月發表的一篇文章中，化學家從培俊(Peijun Cong)和他在Symyx的合作者，包括技術部主任W·亨利·溫伯格(W.Henry Weinberg)將探頭形容為是一個同心管系統，可以將含有反應物(CO+O2)氣體輸運至催化劑處，然后真空轉移用質譜進行分析。采樣前，用激光將直徑1.5mm的催化劑點加熱至預期溫度。136個成員的庫置于一平臺上，平臺可以將每個催化劑點自動移到探針下方。研究人員講，大約1分鐘測試1個樣品，整個庫的篩選需要2個多小時。

他們主要考察的3種金屬中，銠和富銠組成對生成CO2最有活性。

 Symyx的工作人員在實驗中尋找以較便宜的金屬諸如銅類等替代銠-鈀-鉑體系中的貴金屬，而不明顯減少催化劑的活性。在評價Rh-Pd-Cu催化劑庫時，發現Cu：Rh比為1：1的催化劑在400℃時的活性與純銠催化劑的活性一樣。溫伯格講，即使如此，這一雙組份催化劑仍不具有商業價值。他在圣何塞會議上曾告訴一位同行，Symyx已經獲得了非常令人興奮的?但還不能公開的催化結果。

 Symyx小組也研究了一氧化氮氧化一氧化碳的反應(CO+NO→CO2+1/2N2)。這是一較為復雜?但更有挑戰性的反應，部分原因是由于NO不完全還原成N20。研究人員用氮15標記的一氧化氮(15NO)原料氣體以區分未反應CO中的產物N2和CO2中的N2O(由于在質譜中，N2與CO相等，CO2與N2O相等)。文中寫道，他們觀察到反應選擇性的一些有趣的傾向，都“與以前非常有限的數據完全吻合”。

 森坎指出，即使組合方法與快速篩選法精確地給出一個有希望的新催化劑的組成，但仍不能確保它成為商業產品。

沸石

 去年，研究人員開始報導利用組合化學方法在水熱條件下合成沸石。沸石是微孔無機晶體如硅酸鋁鹽，廣泛地用于作吸附劑?離子交換劑和催化劑，也被研究作為先進材料其它應用的基質。沸石合成所需條件：溶劑正常沸點之上的溫度?高壓和高PH值。

 鄧肯·E·阿克波利亞(Duncan E.Akporiaye)和挪威奧斯陸Sintef應用化學研究所的助手們用特氟隆(杜邦公司生產的聚四氟乙烯聚合物)制造了一種多樣品專用高壓釜，實現了在200℃以上100個沸石的平行結晶。但是須手工將產物從反應器中移出，爾后采用傳統的X-衍射技術進行分析。

 梅爾和馬普研究所的助手將這項技術的水平提高了，水熱反應的體積由Sintef小組原來的50μl減少至2μl，而且是自動分析。在微型高壓釜中平行合成37個樣品后，加熱產物晶體，使其粘附在高壓釜底形成的硅薄片上，取出硅薄片，利用X-微衍射儀自動鑒別附著的晶體，X-射線聚焦在橫闊500μm的點上。

 在圣何塞會議上，普度大學的貝因講，他的小組發展出與梅爾方法有所不同的制備與鑒別沸石的自動體系。在該體系中，試劑自動分配于8個或19個體積為150μl或300μl反應室的特氟隆高壓釜塊，6個釜塊同時加工處理，采用離心技術可幾近定量地移走產物，生成的沸石庫用X-衍射或掃描電鏡進行分析。

 普度小組用這個體系研究了不同量的金屬有機和有機結構導向劑(模板)對沸石生成相的影響。貝因說，沸石合成中“大量參數”可以改變，在生成的結構中能夠觀察到顯著的效果。至今還沒有人報導過利用平行法合成出新結構的沸石，貝因最近正在想嘗試合成新結構沸石。

 很顯然，貝因像許多材料研究者一樣熱衷于組合化學方法。他列舉出其優點：庫制備快速?反應體積小?化學品消耗少?提供的數據多，并講“很方便”。LBNL的項曉東認為，對一些新材料的發現顯然有很多機會。

項曉東說，組合化學法對材料工業將會產生什么樣的沖擊尚不清楚，至少還要等幾年才能清楚。

[美國化學與工程，1999年3月8日]